Sau khi Gia Cát Lượng qua đời, Thục Hán trải qua nhiều biến động chính trị. Các đối thủ của ông như Ngụy Diên bị loại bỏ, Khương Duy, học trò xuất sắc nhất của Gia Cát Lượng, lên nắm quyền. Với quyết tâm thực hiện di nguyện của thầy, Khương Duy bắt đầu các chiến dịch Bắc phạt. Tuy nhiên, những nỗ lực này gặp nhiều khó khăn trước sự phòng thủ vững chắc của quân Ngụy.
Năm 249, Khương Duy dẫn quân đánh Ngụy nhưng thất bại, buộc phải rút lui. Quân Ngụy, dưới sự chỉ huy của Quách Hoài, Trần Thái và đặc biệt là Đặng Ngải, đã đánh giá cao tài năng của Khương Duy và không hề lơ là. Đặng Ngải, với tầm nhìn chiến lược sắc bén, đã thể hiện tài năng quân sự của mình bằng cách bố trí quân phòng thủ cẩn mật, đồng thời dự đoán chính xác ý đồ của Khương Duy.
Khương Duy, sau khi rút quân, đã cố gắng đánh lạc hướng quân Ngụy bằng cách cho một cánh quân đóng quân đối diện với Đặng Ngải, trong khi chủ lực bí mật tiến đánh thành Tho. Tuy nhiên, Đặng Ngải đã sớm nhận ra kế dương đông kích tây này và kịp thời đưa quân đến phòng thủ thành Tho, đánh bại cuộc tấn công của Khương Duy. Chiến thắng này đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong sự nghiệp của Đặng Ngải, đưa ông trở thành một tướng lĩnh hàng đầu của Tào Ngụy.
Thời gian trôi qua, tương quan lực lượng giữa Ngụy và Thục ngày càng chênh lệch. Ngụy dưới sự điều hành của Tư Mã Chiêu đã trở nên hùng mạnh về kinh tế và quân sự. Trong khi đó, Thục Hán suy yếu do sự bất tài của Hậu chủ Lưu Thiện và sự lộng hành của hoạn quan Hoàng Hạo. Năm 263, Tư Mã Chiêu quyết định phát động chiến dịch tiêu diệt Thục Hán.
Chiến dịch được thực hiện với ba đạo quân Ngụy tấn công Thục từ ba hướng: Đặng Ngải từ Địch Đạo, Gia Cát Tự từ Kiều Đầu và Trung Hội từ Tà Cốc, Lạc Cốc, Tử Ngưu Cốc. Mục tiêu của Tư Mã Chiêu là bao vây và tiêu diệt chủ lực Thục Hán tại Hán Trung, đồng thời ngăn chặn sự can thiệp từ Đông Ngô.
Trước tình hình nguy cấp, Khương Duy đã buộc phải rút quân từ Đạp Trung về Dương An Quan. Tuy nhiên, do sai lầm trong chỉ huy, Dương An Quan đã rơi vào tay quân Ngụy. Khương Duy buộc phải lui về cố thủ tại Kiếm Các. Trung Hội cố gắng tấn công Kiếm Các nhưng không thành công, buộc quân Ngụy phải lâm vào tình thế giằng co.
Trong lúc đó, Đặng Ngải đã đưa ra một quyết định táo bạo: bí mật dẫn quân vượt đường mòn hiểm trở từ Âm Bình, đánh vào huyện Bồi, cách Thành Đô chỉ 300 dặm. Đây chính là con đường mà Lưu Bị đã từng sử dụng để tiến vào Thục năm xưa. Đặng Ngải đã cùng quân sĩ trải qua vô vàn khó khăn, vượt qua những vách núi dựng đứng và sự thiếu thốn lương thực, cuối cùng cũng đến được chân núi Ma Thiên Lãnh.
Tại đây, con trai của ông là Đặng Trung, cùng quân sĩ đã tuyệt vọng vì đường đi quá khó khăn. Tuy nhiên, Đặng Ngải với quyết tâm cao độ, đã dùng chăn quấn quanh người lăn xuống núi, khích lệ tinh thần quân sĩ vượt qua Ma Thiên Lãnh. Tướng giữ thành là Mã Mạc quá hoảng sợ khi thấy quân Ngụy từ trên trời xuống, liền mở cửa thành đầu hàng.
Tin Đặng Ngải vượt núi chiếm Giang Du khiến Lưu Thiện kinh hãi. Ông sai con trai Gia Cát Lượng là Gia Cát Chiêm ra quân ngăn cản. Tuy nhiên, Gia Cát Chiêm đã mắc sai lầm khi không nghe lời khuyên của bộ tướng Hoàng Sùng, quyết định cố thủ tại huyện Bồi thay vì tranh thủ địa hình có lợi.
Quân Ngụy tiến công, đánh bại quân Thục tại huyện Bồi và buộc Gia Cát Chiêm phải lui về Miên Trúc. Đặng Ngải gửi thư khuyên hàng nhưng Gia Cát Chiêm đã chém sứ giả và quyết chiến. Trận chiến tại Miên Trúc diễn ra ác liệt, Gia Cát Chiêm cùng con trai Gia Cát Thượng đã dũng cảm chiến đấu nhưng cuối cùng vẫn thất bại và tử trận. Gia Cát Thượng, cháu nội của Gia Cát Lượng, được mô tả là một dũng tướng với sức mạnh phi thường, nhưng vẫn không thể xoay chuyển được tình thế.
Tháng 11 năm 263, Lưu Thiện dẫn quần thần đến Thành Đô đầu hàng Đặng Ngải. Sau 43 năm tồn tại, Thục Hán đã chính thức diệt vong. Chiến dịch diệt Thục của Đặng Ngải không chỉ thể hiện tài năng quân sự của ông mà còn là một bi kịch, đánh dấu sự sụp đổ của một trong ba thế lực lớn nhất thời Tam Quốc. Sự kiện này cũng gián tiếp mang lại cái chết cho con trai và cháu nội của Gia Cát Lượng, những người đã hy sinh trong nỗ lực cuối cùng để bảo vệ Thục Hán.